2023年5月30日，江苏省药品监督管理局官网发布“关于开展药品上市许可持有人落实生产质量安全主体责任自查自纠工作的通知”，本文对落实生产质量安全主体责任专项检查中主要现场检查关注点进行了分析，新政下可供国内MAH迎接飞检和自检自纠时参考。

  2023年5月30日，江苏省药品监督管理局官网发布“关于开展药品上市许可持有人落实生产质量安全主体责任自查自纠工作的通知”，为进一步压实药品上市许可持有人（以下简称持有人）

  ，全面梳理药品生产环节质量安全风险隐患，保障药品安全有效，经研究，江苏省局决定在全省范围内开展药品上市许可持有人落实生产质量安全主体责任自查自纠工作，这是依照国家药监局发布的《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》精 神，国内首 个省局发布的落实生产质量安全主体责任自查自纠工作专项检查通知，本文对落实生产质量安全主体责任专项检查中主要现场检查关注点进行了分析，新政下可供国内MAH迎接飞检和自检自纠时参考。

  1)取得《药品生产许可证》的持有人及中药饮片生产企业，均应对其药品生产质量管理体系开展自查自纠；2)委托生产的持有人，自查自纠范围须延伸至受托生产企业。

  《MAH药品生产质量安全主体责任正面清单》包括13部分共67条款，自查要素如下：1)资质许可

  MAH应做好配合，确保药物落实生产质量安全主体责任自查自纠工作要求落到实处，坚持风险管理，防范化解风险。对检查发现的重大缺陷项目，要采取风险防控措施，要严防事态扩大。持有人主要负责人（法定代表人或企业负责人）要充分认识开展自查自纠工作的重要意义，切实提高思想认识，将自查自纠工作贯穿于药品全生命周期管理，严格开展，举一反三，不断的提高药品生产质量管理上的水准，切实履行企业质量第一负责人主体责任。委托生产的持有人，应将自查自纠范围延伸至受托生产企业并形成审计报告。各持有人要深入排查隐患，建立工作台帐，做到对帐销号，必要时还应延伸至关键物料供应商。对应每个要素主要自查清单如下：

  从事药品生产活动，应当经所在地省、自治区、直辖市人民政府药监管理部门批准，取得药品生产许可证。有依法经过资格认定的人员，与药品生产相适应的厂房、设施和卫生环境，有能对所生产药品进行质量管理和质量检验的机构、人员及必要的仪器设施，有保证药品质量的规章制度并符合GMP要求。

  从事药品生产活动，应当遵守法律和法规、规章、标准和规范，保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯；依法对药品的安全性、有效性与质量可控性负责；遵守药品生产质量管理规范，建立完整药品生产质量管理体系，保证药品生产全过程持续符合法定要求。在中国境内上市的药品，应当经国务院药品监督管理部门批准，取得药品注册证书。

  从事制剂、原料药生产活动，申请人应当按照申报资料要求对所在地省、自治区、直辖市药监管理部门提出申请。

  药品生产许可证有效期届满，需要继续生产药品的，应当在有效期届满前六个月，向原发证机关申请重新发放药品生产许可证。

  变更药品生产许可证许可事项的，向原发证机关提出药品生产许可证变更申请。变更生产地址或者生产范围，应当按照相关规定及相关变更技术方面的要求，提交涉及变更内容的相关材料，并报经所在地省、自治区、直辖市药监管理部门审查决定。原址或者异地新建、改建、扩建车间或者生产线的应当符合有关规定和技术方面的要求，提交涉及变更内容的相关材料，并报经所在地省、自治区、直辖市药监管理部门进行药品生产质量管理规范符合性检查。

  变更药品生产许可证登记事项的，应当在市场监督管理部门核准变更或者企业完成变更后三十日内，向原发证机关申请药品生产许可证变更登记。质量管理体系相关的组织机构、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人发生变更的，应当自发生变更之日起三十日内，完成登记手续。

  持有人应当设立职责清晰的管理部门，配备与药品生产规模相适应的管理人员，明确生产、上市后研究、不良反应监测及报告等职责，并符合有关质量管理规范的要求。

  药品上市许可持有人的法定代表人、企业负责人（主要负责人）应当对药品质量全面负责，企业负责人全面负责企业日常管理，落实全过程质量管理主体责任，履行以下职责：（一）配备专门质量负责人独立负责药品质量管理；（二）配备专门质量受权人独立履行药品上市放行责任；（三）监督质量管理体系正常运行；（四）对药品生产企业、供应商等相关方与药品生产相关的活动定期开展质量体系审核，保证持续合规；（五）按照变更技术方面的要求，履行变更管理责任；（六）对委托经营企业进 行质量评估，与使用单位等进行信息沟通；（七）配合药品监督管理部门对药品上市许可持有人及相关方的延伸检查；（八）发生与药品质量有关的重大安全事件，应当及时报告并按持有人制定的风险管理计划开展风险处置，确保风险得到及时控制；（九）其他法律法规规定的责任。

  疫苗上市许可持有人的法定代表人、企业负责人（主要负责人）应当具有良好的信用记录，生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等关键岗位人员应当具有相关专业背景和从业经历。疫苗上市许可持有人应当自发生变更之日起十五日内，向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告生产负责人、质量负责人、质量受权人等关键岗位人员的变更情况。

  药品生产企业的法定代表人、企业负责人（主要负责人）应当对本企业的药品生产活动全面负责，履行以下职责：（一）配备专门质量负责人独立负责药品质量管理，监督质量管理规范执行，确保适当的生产过程控制和质量控制，保证药品符合国家药品标准和药品注册标准；（二）配备专门质量受权人履行药品出厂放行责任；（三）监督质量管理体系正常运行，保证药品生产过程控制、质量控制以及记录和数据真实性；（四）发生与药品质量有关的重大安全事件，应当及时报告并按企业制定的风险管理计划开展风险处置，确保风险得到及时控制；（五）其他法律法规规定的责任。

  持有人（包括药品生产企业）的企业负责人（主要负责人）、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等关键岗位人员应当为企业全职人员，并符合相关质量管理规范及《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》有关要求。质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。针对具体药品品种的生产和质量管理，持有人应当明确其直接负责的主管人员和其他责任人员。

  生产负责人主要负责药品生产管理，确保药品按照批准的工艺规程组织生产、贮存；确保厂房和设施设备良好运行，完成必要的验证工作，保证药品生产质量；确保生产管理培训制度有效运行，对药品生产管理所有人员开展培训和考核。

  质量负责人负责药品质量管理，建立质量控制和质量保证体系，监督相关质量管理规范执行，确保质量管理体系有效运行；确保生产过程控制和药品质量控制符合相关法规要求、标准要求；确保药品生产、检验等数据和记录真实、准确、完整和可追溯；确保质量管理培训制度有效运行，对药品质量管理所有人员开展培训和考核。

  质量受权人独立履行药品放行职责，确保每批已放行药品的生产、检验均符合相关法规、药品注册管理要求和质量标准。未经质量受权人签字同意，产品不得放行。

  持有人可以依据企业规模设置多个质量受权人，覆盖企业所有产品的放行职责。各质量受权人应当分工明确、不得交叉。质量受权人因故不在岗时，经企业法定代表人或者企业负责人批准后，可以将其职责临时转授其他质量受权人或者具有相关资质的人员，并以书面形式规定转授权范围、事项及时限。转授权期间，原质量受权人仍须承担相应责任。

  药物警戒负责人负责药物警戒体系的建立、运行和持续改进，确保药物警戒体系符合相关法律法规和药物警戒质量管理规范的要求。

  直接接触药品的工作人员应每年进行健康检查并建立健康档案。患有传染病或者其他可能污染药品的疾病的工作人员不得从事直接接触药品工作。

  持有人应当建立培训管理制度，制定培训方案或者计划，对从事药品生产管理、质量管理、销售管理、药物警戒、上市后研究的所有人员开展上岗前培训和继续培训。培训内容至少包括相关法规、相应岗位职责和技能等。持有人应当保存培训记录，并定期评估培训效果。

  应当按照国家药品标准、经药品监督管理部门核准的药品注册标准和生产工艺进行生产。按照规定提交并持续更新场地管理文件，对药品质量体系运行过程进行风险评估和持续改进。生产、检验记录应当完整准确，不得编造和篡改，不得撕毁和任意涂改。

  应当对生产药品所需的原料药、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等相关物料供应商或生产公司进行审核，保证购进、使用的原辅料符合药用要求以及相应的生产质量管理规范的有关要求。直接接触药品的包装材料和容器，应当符合药用要求。

  应当确定需进行的确认与验证，按照确认与验证计划实施。定期对设施、设备、生产工艺及清洁方法进行评估，确认其持续保持验证状态。

  应当采取防止污染、交叉污染、混淆和差错的控制措施，定期评估控制措施的适用性和有效性，确保药品达到规定的国家药品标准和药品注册标准并符合药品生产质量管理规范要求。

  药品包装操作应当采取降低混淆和差错风险的措施并确保有效期内的药品储存运输过程中不受污染。

  药品上市许可持有人应当按照药品生产质量管理规范的要求对生产工艺变更进行管理和控制，并根据核准的生产工艺制定工艺规程。

  质量管理人员应当对每批次药品生产、检验过程中落实药品生产质量管理规范等要求情况进行监督，对发生的偏差组织调查，对潜在的质量风险及时采取控制措施；质量负责人应当确保在每批次药品放行前完成对生产记录、检验记录的审核，确保与质量有关的变更按规定得到审核和批准，确保所有重大偏差和检验超标已经过调查并得到及时处理。

  药品上市许可持有人、药品生产企业应当每年对所生产的药品按照品种进行产品质量回顾分析、记录，以确认工艺稳定可靠，以及原料、辅料、成品现行质量标准的适用性。

  药品注册证书及附件要求持有人在药品上市后开展相关研究工作的，持有人应当在规定时限内完成并按照要求提出补充申请、备案或者报告。对附条件批准的药品，应当采取相应风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成相关研究。

  持有人应当持续开展药品安全性和有效性研究，持有人应当制定上市后风险管理计划，主动开展上市后研究，并基于对药品安全性、有效性、质量可控性的上市后研究情况等，定期开展上市后评价，对药品的获益和风险进行综合分析评估。根据评价结果，依法采取修订药品说明书、提高质量标准、完善工艺处方、暂停生产销售、召回药品、申请注销药品批准证明文件等质量提升或者风险防控措施。根据有关数据及时备案或者提出修订说明书的补充申请，不断更新完善说明书和标签。

  持有人应当按照相关规定，参照相关技术指导原则，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，进行相应的研究工作。

  持有人应当按照药品监管有关规定和药品生产质量管理规范等要求建立药品上市后变更控制体系，制定实施内部变更分类原则、变更事项清单、工作程序和风险管理要求；应当结合产品特点，经充分研究、评估和必要的验证后确定变更管理类别，经批准、备案后实施或者在年度报告中载明。

  以下变更，持有人应当以补充申请方式申报，经批准后实施： （一）药品生产过程中的重大变更； （二）药品说明书中涉及有效性内容以及增加安全性风 险的其他内容的变更； （三）持有人转让药品上市许可； （四）国家药监管理局规定需要审批的其他变更。

  以下变更，持有人应当在变更实施前，报所在地省、自治区、 直辖市药品监督管理部门备案：（一）药品生产过程中的中等变更； （二）药品包装标签内容的变更；（三）药品分包装；（四）国家药品监督管理局规定需要备案的其他变更。

  药品上市许可持有人名称、生产企业名称、生产地址名称等变更，应当完成药品生产许可证相应事项变更后，对所在地省级药品监管部门就药品批准证明文件相应管理信息变更进行备案。

  变更药品生产场地的，药品的处方、生产工艺、质量标准等应当与原药品一致，药品上市许可持有人应当确保能够持续稳定生产出与原药品质量和疗效一致的产品。药品的处方、生产工艺、质量标准等发生变更的，药品上市许可持有人应当进行充分研究、评估和必要的验证，并按规定经批准、备案后实施或报告。

  药品上市许可持有人或药品生产企业内部变更生产场地、境内持有人变更生产企业（包括变更受托生产企业、增加受托生产企业、持有人自行生产变更为委托生产、委托生产变更为自行生产）的，持有人（药品生产企业）应当按照《药品生产监督管理办法》及相关变更技术指导原则要求进行研究、评估和必要的验证，向所在地省级药品监管部门提出变更《药品生产许可证》申请并提交相关资料。

  生产设备、原辅料及包材来源和种类、生产环节技术参数、质量标准等生产过程变更的，药品上市许可持有人应当充分评估该变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性影响的风险程度，确定变更管理类别，按照有关技术指导原则和药品生产质量管理规范进行充分研究、评估和必要的验证，经批准、备案后实施或报告。

  已经通过审评审批的原料药发生变更的，原料药登记人应当按照现行药品注册管理有关规定、药品生产质量管理规范、技术指导原则及《药品上市后变更管理办法（试行）》确定变更管理类别，经批准、备案后实施或报告。原料药登记人应当及时在登记平台更新变更信息。变更实施前，原料药登记人应当将有关情况及时通知相关制剂持有人。

  委托生产的，应当委托符合条件的药品生产企业。药品上市许可持有人和受托生产企业应当签订委托协议和质量协议，并严格履行协议约定的义务。药品上市许可持有人应当配备专人独立负责药品质量管理，对受托药品生产企业的质量管理体系进行定期审核，监督其持续具备质量保证和控制能力。

  委托方对委托配制制剂的质量负责；受托方应当具备与配制该制剂相适应的配制与质量保证条件，按《药品生产质量管理规范》或者《医疗机构 制剂配制质量管理规范》进行配制，向委托方出具批检验报告书，并按规定保存所有受托配制的文件和记录。

  药品包装应当适合药品质量的要求，方便储存、运输和医疗使用，应当按规定印有或者贴有标签并附说明书。

  药品生产企业应当主动跟踪药品上市后的安全性、有效性情况，需要对药品说明书进行修改的，应当及时提出申请。

  含有目录所列禁用物质的，生产企业应当在包装标识或者产品说明书上用中文注明“运动员慎用”字样。

  药品上市许可持有人应当建立药品上市放行规程，对药品生产企业出厂放行的药品检验结果和放行文件进行审核，经质量受权人签字后方可放行。药品生产企业应当对药品进行质量检验，建立药品出厂放行规程，明确出厂放行的标准、条件，对质量检验结果、关键生产记录和偏差控制情况进行审核，符合标准、条件的，经质量受权人签字后方可出厂放行。

  持有人应当确保药品储存、运输活动符合药品经营质量管理规范等要求。委托储存、运输药品的，应当对受托方的质量保证能力和风险管理能力进行评估，与其签订委托协议和质量协议，约定药品质量责任、操作规程等内容，并对受托方储存、运输情况定期审核，确保储存、运输过程符合药品经营质量管理规范和药品的贮藏条件要求。

  应当建立并实施药品追溯制度，按要求自建或者委托第三方建设信息化追溯系统，在药品各级销售包装单元赋予药品追溯标示，按照规定提供追溯信息，通过信息化手段实施药品追溯，及时准确记录、保存药品追溯数据，并向药品追溯协同服务平台提供追溯信息。

  药品上市许可持有人和生产企业应履行药品信息化追溯管理责任，按照统一药品追溯编码要求，对产品各级销售包装单元赋以唯一追溯标识，以实现信息化追溯。

  应当建立和完善药品召回制度，收集药品安全的相关信息，对可能具有安全隐患的药品进行调查、评估，召回存在安全隐患的药品。

  药品存在质量问题或者其他安全隐患的，药品上市许可持有人应当立即停止销售，告知相关药品经营企业和医疗机构停止销售和使用，召回已销售的药品，及时公开召回信息，必要时应当立即停止生产，并将药品召回和处理情况向省、自治区、直辖市人民政府药监管理部门和卫生健康主管部门报告。

  在作出药品召回决定后，应当制定召回计划并组织实施，一级召回在 24 小时内，二级召回在 48 小时内，三级召回在 72小时内，通知到有关药品经营企业、使用单位停止销售和使用，同时向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告。对上报的召回计划进行变更的，应当及时报药品监督管理部门备案。

  在启动药品召回后，一级召回在 1 日内，二级召回在3日内，三级召回在7日内，应当将调查评估报告和召回计划提交给所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案。对召回药品的处理应当有详细的记录，并向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告。必须销毁的药品，应当在药品监督管理部门监督下销毁。在召回完成后，应当对召回效果进行评价，向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门提交药品召回总结报告。

  药品上市许可持有人、药品生产企业应当制定本单位的药品安全事件处置方案，并组织开展培训和应急演练。

  药品监督管理部门监督检查时，药品上市许可持有人和药品生产企业应当根据检查需要说明情况、提供有关材料：（一）药品生产场地管理文件以及变更材料；（二）药品生产企业接受监督检查及整改落实情况；（三）药品质量不合格的处理情况；（四）药物警戒机构、人员、制度制定情况以及疑似药品不良反应监测、识别、评估、控制情况；（五）实施附条件批准的品种，开展上市后研究的材料；（六）需要审查的其他必要材料。

  持有人应当配合药品监督管理部门的监督检查和抽查检验，并配合对相关方的延伸检查，不得拒绝、逃避监督检查，不得干扰、阻扰或拒绝抽查检验，不得伪造、销毁、隐匿有关证据材料，不得擅自动用查封、扣押物品。

  现场检查结束后，被检查单位应当在 20 个工作日内针对缺陷 项目进行整改；无法按期完成整改的，应当制定切实可行的整改计划，并作为对应缺陷的整改完成情况列入整改报告，整改报告应当提交给派出检查单位。整改报告应当至少包含缺陷描述、缺陷调查分析、风险评估、风险控制、整改审核、整改效果评价等内容，针对缺陷成因及风险评估情况，逐项描述风险控制措施及实施结果。

  药品上市许可持有人、药品生产企业应当每年进行自检，监控药品生产质量管理规范的实施情况，评估企业是否符合有关法规要求，并提出必要的纠正和预防措施。

  质量负责人应当结合产品风险定期组织对生产管理、质量管理等情况进行回顾分析，原则上每季度不少于一次对重复性风险和新出现风险进行研判，制定纠正预防措施，持续健全质量管理体系。企业负责人应当定期听取质量负责人质量管理工作汇报，充分听取质量负责人关于药品质量风险防控的意见和建议，对实施质量风险防控提供必要的条件和资源。

  持有人应当定期进行自检或者内审，监控药品生产质量管理规范、药品经营质量管理规范、药物警戒质量管理规范等实施情况。自检或者内审应当有方案、有记录，自检完成后应当形成自检报告，内容至少包括自检的基本情况、评价的结论以及纠正和预防措施的建议。

  药品上市许可持有人应当建立年度报告制度，每年将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况按照规定向省、自治区、直辖市人民政府药监管理部门报告，药品年度报告的信息应当真实、准确、完整和可追溯，符合法律、法规及有关规定要求。持有人应当指定专门机构或者人员负责年度报告，年度报告应当经企业法定代表人或者企业负责人（或者书面授权人）批准后报告。接受持有人委托生产、委托销售的企业以及其他从事药品生产经营相关活动的单位和个人应当配合持有人做好年度报告工作。

  原辅包登记人应在每年第一季度通过申请人之窗提交上一年度报告。年度报告中应包括上一年度产品变更汇总，如无任何变更应有相关声明。年度报告中应有相关制剂产品信息，如企业名称、药品名称等。

  疫苗上市许可持有人应当制定疫苗安全事件处置方案，定期检查各项防范措施的落实情况，及时消除安全隐患。发生疫苗安全事件，疫苗上市许可持有人应当立即向国务院药品监督管理部门或者省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门报告。

  持有人应当具备法律要求的责任赔偿能力，建立责任赔偿的相关管理程序和制度，实行赔偿首负责任制。责任赔偿能力应当与产品的风险程度、市场规模和人身损害赔偿标准等因素相匹配。持有人应当具有责任赔偿能力相关证明或者相应的商业保险购买合同等。

  疫苗、麻 醉药品、精 神药品、药品类易制毒 化学品、血液 制品等重点产品应建立药品信息化追溯体系。

  需要以麻 醉药品和精 神药品为原料生产普通药品的，应当向省级药品监督管理部门报送年度需求计划，向定点批发企业或者定点生产企业购买。

  麻 醉药品和第一类精 神药品的定点生产企业、使用企业应当设立专库或者专柜储存麻 醉药品和第一类精 神药品。

  蛋白同化 制剂、肽类 激素的生产企业只能向医疗机构、符合规定的药品批发企业和其他同类生产企业供应蛋白同化 制剂、肽类 激素。

  药品上市许可持有人应当依规定保障药品的生产和供应，停止生产列入国家实施停产报告的短缺药品清单的药品，应当在计划停产实施六个月前向省局报告；发生非预期停产的，在三日内报告省局。